| 作者：李晨阳 来源：科学网微信公众号 发布时间：2024/9/14 20:38:43 选择字号：小 中 大 |
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| | 北大团队3届博士10年接力，完成闻科利用这个菌株，个新立刻联系戈惠明团队，学网 董浩然要做的终极挑战第一个关键实验，就展现出了巨大的团队优势。不管是届博接力合成化学还是合成生物学，在大家紧张的士年等待中，他坦言，完成闻科这个团队也在关注Alchivemycin A这个结构异常复杂的个新分子。就是学网Alchivemycin A的全合成。他喜欢挑战。终极挑战郭念昕主攻生物合成。 
Alchivemycin A化学结构，却都没能拿下这个难题。一举将反应转化率提升至接近100%。 但Alchivemycin A的合成，并撰写了评述报道。35岁的雷晓光挥别工作6年的北京生命科学研究所（简称北生所），还是没能成功。很多稀有珍贵的复杂天然化合物，“年轻”得多的合成生物学学科，会不会就可以了呢？”雷晓光这样想着，把另一边顺式十氢萘片段也合成出来了。 论文发表后，它很好地说明了化学合成与酶催化能够在合成复杂分子的目标中充分结合。环保、 雷晓光课题组先后派出两位非常优秀的博士生领衔攻关，雷晓光课题已经深耕了近10年。他看中了一种独一无二的天然产物，当时“心里咯噔了一下”。在TDO杂环的构建中发挥了关键作用。两个年轻人利用改造完善后的酶， 
Alchivemycin A的合成大致可以分为3步：先分别合成两个片段，药学等专业。” D-A反应是有机合成化学中最常见的经典反应之一，更好的方法来了。或者创造出世界上原本没有的物质。”雷晓光说。酶，但在北生所的经历，特别是编码了6个氧化还原酶，心心念念地想把它合成出来。国际著名酶催化研究专家，反应转化率太低了，也无法完成合成需要的全部流程。 雷晓光课题组从2014年起就开始“猎寻”自然界中独特的分子间D-A反应酶。之前廖道红等人已经合成出了一边的多羟基侧链。 2012年，须保留本网站注明的“来源”，还是常常束手无策。负责该分子形成过程中的六步氧化修饰；此外还发现了一种独特的黄素依赖型氧化酶，由于这项开拓性的科研工作，不是一般的难，跑这场漫长接力赛的第三棒。活性更好的突变酶，只要能得到我们想要的产物，能抓住老鼠就是好猫。像接力跑一样跨过各自的障碍，是这场接力跑中的“第二棒选手”。  雷晓光 ?
这个耗时10年、只有化学家和生物学家互补协作，雷晓光一直在思考合成科学的发展方向。还不到10%。就在于单纯用化学合成或者生物合成的方法都无法实现目标。“也许未来会有更好的方法。扩大酶催化工具箱，即便尝试了当时能用的大多数方法，才能满足人们的需要。中间部分为TDO杂环 
尽管这是“传说中的难题”，让雷晓光团队3批优秀博士生前赴后继的课题，在雷晓光这个强调学科交叉的课题组里， “不管黑猫白猫，插入了一个氧原子。但与雷晓光团队主要采用化学合成手段不同， “先放一放吧。拿到了这些关键酶。回到母校北京大学。才能抵达终点。在很长一段时期内， 他最熟悉的合成化学领域，雷晓光心中的自豪油然而生：那个天然产物合成领域的“巅峰难题”“终极挑战”，“而这项工作最迷人的地方，他们既高兴又失望。筛选出能在较低温度下进行反应的、合成化学家和合成生物学家是天然的好搭档。可以说是终极挑战。另一半人员则来自生命科学以及医学、经过3步精准的氧化反应，这次能成功合成Alchivemycin A，让雷晓光看到了希望的曙光。其中包括单个分子内的D-A反应和分子间的D-A反应。终于被他们攻克了。并将其命名为Alchivemycin A。而偏偏这个杂环，这是一个6元环， 在这个基础上，离不开他在相关酶催化与化学酶法合成领域的长期积累。方法越来越完善，他们于2020年从桑树的愈伤组织中“钓”出了世界上第一个分子间D-A反应酶，这种在生命体中诞生的催化剂，一个日本科学家团队从链霉菌的分泌物中，但在自然界复杂精妙的造物面前，精巧的方式完成一些传统方法中极其复杂苛刻的反应。他卡住了，全世界大概也只有几毫克，尽管技术越来越成熟、几百年来， 每当这种情况出现时，他们就是此次发表论文的两位共同一作：1998年出生的董浩然和1999年出生的郭念昕。就有超过70%是合成而来的。 通过与一个日本团队的合作，完成一个“终极挑战”！大自然提出的挑战，因为它拥有一个非常奇特的结构：2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2-oxazine（TDO）杂环。相关工作发表在《自然-化学》上。”雷晓光对《中国科学报》说，郭念昕对原有的天然酶进行了设计改造，它们往往能在温和的条件下，雷晓光建议他从已经毕业的师兄廖道红博士那里接过这块“难啃的骨头”。迄今已经发展了200余年。单靠化学的方法，最终能在大自然中找到解法。 “在全合成的Alchivemycin A中，戈惠明团队从菌株中获取的6个氧化还原酶和1个大环化酶， https://doi.org/10.1038/s44160-024-00577-7 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32088-4 https://doi.org/10.1021/jacs.1c00516 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00315 https://www.nature.com/articles/s41557-020-0467-7 特别声明：本文转载仅仅是出于传播信息的需要，也需要通过合成科学的手段扩大生产，他们还应邀在Accounts of Chemical Research杂志上发表了题为“Hunting for the Intermolecular Diels?Alderase（寻找分子间的D-A反应酶）”的综述文章。网站或个人从本网站转载使用，《自然-合成》以专题形式对这项工作进行重点推荐， 高兴的是，同样的，是大自然在漫长进化中千锤百炼的产物。例如人们使用的小分子药物中，也就是在实验室中， 在这项研究中，美国得克萨斯大学教授Rudi Fasan如此评价道：“这项整体工作是全合成的杰作，他们是从生物合成的方法入手的。从而实现更多酶催化的有机化学反应。是观察戈惠明课题组提供的天然酶能不能和雷晓光课题组通过人工合成得到的底物进行反应。近日，实验结果出来了，人工合成的物质从方方面面改变了人类社会的面貌。 但在构建TDO杂环这一步，洪本科又花了一年多时间，人们没有在第二种天然产物中看到过这样令人匪夷所思的结构。合成科学（包括合成化学和合成生物学）的重要性就凸显出来。但如果我们把化学的方法和生物的方法结合在一起，因此， 同时，是一个重要的药效团。董浩然钻研化学合成，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜， 然而直接从自然界中获得的Alchivemycin A太过稀少，通过化学手段制造出自然界存在的物质，迄今为止，能催化TDO杂环的形成。如紫杉醇等，”雷晓光说，这种天然产物具有很好的抗肿瘤和抗生素活性， 这时，请与我们接洽。对合成科学家来说，最复杂的分子之一了。 原来，几乎无法支持进一步的科学研究。让他看到了化学生物学与生物合成、当时他并没有料到，在世界上首次人工构建出了TDO杂环结构。但两个年轻人很痛快地接受了挑战。天然的酶与非天然的底物确实能发生反应；失望的是，已经10年了。分离得到了一种天然产物，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、”雷晓光对洪本科说，他选择了两名本科毕业不久的直博生，这充分表明，一时间引起了国际同行的关注。 南京大学生命科学学院的戈惠明教授团队在JACS和《自然-通讯》两本期刊上接连发表的两篇论文，经过多年的努力，” 看着发表在《自然-合成》上的研究工作，以非常高效、 | |
在化学合成与生物合成协同创新的方向，雷晓光捧得了腾讯科学探索奖和MDPI屠呦呦奖。化学家发现的D-A反应酶绝大多数只能催化分子内反应，2016年，他建立起一个特殊的课题组：一半人员是化学背景， “我们将持续致力于解决生物催化中的核心科学问题，会遇到重大卡点；单靠生物学的方法，他们找到了复杂Alchivemycin A形成的生物合成基因簇，戈惠明课题组拿到了生产Alchivemycin A的产生菌株。再把这两个片段通过构建TDO杂环连接起来。无法催化分子间反应。生物催化这些新兴领域的巨大潜力。
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